Société des Neurosciences

Communiqué de presse du CNRS: http://www2.cnrs.fr/presse/communique/5183.htm

Dans un effort commun, les équipes de Daniel Choquet et de Yann Humeau de l’Institut de Neuroscience Interdisciplinaire (CNRS/Université de Bordeaux) à Bordeaux et du Bordeaux Imaging Center (CNRS/Université de Bordeaux/Inserm) ont découvert récemment un mécanisme pour le stockage de l’information dans les synapses et un moyen pour  contrôler ce processus de stockage.

Il y a quelques années, l’équipe de chercheurs bordelais avait découvert que les récepteurs de neurotransmetteurs n’étaient pas immobiles comme on le pensait, mais au contraire en agitation permanente. Ils avaient alors suggéré que le contrôle de cette agitation par l’activité neuronale pouvait être capable de moduler l’efficacité de la transmission synaptique en contrôlant le nombre de récepteurs présents à un instant donné dans une synapse.

Dans ces nouveaux travaux, les deux équipes sont allées plus loin dans la compréhension des mécanismes fondamentaux de stockage de l’information dans le cerveau.

Les chercheurs ont combiné des techniques de chimie, d’électrophysiologie et d’imagerie à haute résolution pour mettre au point une méthode inédite d’immobilisation des récepteurs au niveau des synapses. Grâce à cette méthode, les mouvements des récepteurs sont stoppés, ce qui permet d’étudier l’impact de leur immobilisation sur l’activité cérébrale et les capacités d’apprentissage.
Ils ont ainsi démontré que le mouvement des récepteurs est indispensable aux processus de plasticité synaptique en réponse à une activité neuronale intense. Ils ont ensuite exploré le rôle direct de la plasticité des synapses dans l’apprentissage. En apprenant à des souris à reconnaitre un environnement particulier, ils ont pu mettre en évidence que le gel du mouvement des récepteurs permet de bloquer l’acquisition de cette forme de mémoire, démontrant ainsi l’implication de la plasticité synaptique dans ce processus.

Référence:
Hippocampal LTP and contextual learning require surface diffusion of AMPA receptors. Penn A.C., Zhang C.L., Georges F., Royer L., Breillat C., Hosy E., Petersen J.D., Humeau Y. and Choquet D. Nature, le 13 septembre 2017. DOI : 10.1038/nature23658

La diminution du métabolisme cérébral et les altérations de l’excitabilité synaptique sont les premiers événements associés au développement de la démence, incluant la maladie d’Alzheimer (MA) et la démence frontotemporale (DFT). Pour contrecarrer l’hypométabolisme et le dysfonctionnement des synapses, la stimulation synaptique représente une approche thérapeutique importante contre la MA. En effet, de nombreuses études ont montré que la stimulation cérébrale profonde exerce des effets bénéfiques chez les patients atteints de la MA.

Parmi les formes pathologiques de la protéine tau associées à la MA et à la DFT, les formes hyperphosphorylées et agrégées sont considérées comme les plus toxiques. Le docteur Davide Tampellini et ses collègues chercheurs au Kremlin-Bicêtre (Institut Professeur Baulieu/U 1195 Inserm), en collaboration avec une équipe nord américaine, italienne, française et espagnole, a mis en évidence les effets inverses de la stimulation cérébrale d’une part et de l’inhibition synaptique chronique d’autre part, dans des modèles in vivo et in vitro de ces tauopathies. La stimulation cérébrale profonde du cortex entorhinal de souris transgéniques de la MA (3xTg) a conduit à la réduction des formes pathologiques de tau et la protection des synapses, tandis que l’inhibition de l’activité synaptique par une déafférentation unilatérale du cortex somatosensoriel de souris transgéniques de la DFT a entraîné une accumulation massive d’oligomères de tau dans les lysosomes élargis, avec une détérioration accrue des synapses.

La stimulation synaptique a exercé une protection neuronale par un mécanisme de dégradation de la protéine tau pathologique impliquant le système autophagosome-lysosome. Notre étude a démontré que les autophagosomes étaient responsables de la livraison d’oligomères de tau aux lysosomes. En fait, le blocage de l’autophagie a réduit le nombre d’oligomères dans les somas et les lysosomes, et a accru leur accumulation dans les neurites. De plus, l’activation synaptique a augmenté la maturation de la cathepsine D et l’activité lysosomale, renforçant ainsi la dégradation de la protéine tau pathologique.

Ces données originales apportent la preuve du rôle protecteur de la stimulation synaptique contre les effets des formes pathologiques de tau dans la MA et la DFT, ainsi qu’un rationnel pour l’utilisation de thérapies telle que la stimulation cérébrale profonde pour maintenir l’activité cérébrale/synaptique.

La diminution du métabolisme cérébral et les altérations de l’excitabilité synaptique sont les premiers événements associés au développement de la démence, incluant la maladie d’Alzheimer (MA) et la démence frontotemporale (DFT). Pour contrecarrer l’hypométabolisme et le dysfonctionnement des synapses, la stimulation synaptique représente une approche thérapeutique importante contre la MA. En effet, de nombreuses études ont montré que la stimulation cérébrale profonde exerce des effets bénéfiques chez les patients atteints de la MA.

Parmi les formes pathologiques de la protéine tau associées à la MA et à la DFT, les formes hyperphosphorylées et agrégées sont considérées comme les plus toxiques. Le docteur Davide Tampellini et ses collègues chercheurs au Kremlin-Bicêtre (Institut Professeur Baulieu/U 1195 Inserm), en collaboration avec une équipe nord américaine, italienne, française et espagnole, a mis en évidence les effets inverses de la stimulation cérébrale d’une part et de l’inhibition synaptique chronique d’autre part, dans des modèles in vivo et in vitro de ces tauopathies. La stimulation cérébrale profonde du cortex entorhinal de souris transgéniques de la MA (3xTg) a conduit à la réduction des formes pathologiques de tau et la protection des synapses, tandis que l’inhibition de l’activité synaptique par une déafférentation unilatérale du cortex somatosensoriel de souris transgéniques de la DFT a entraîné une accumulation massive d’oligomères de tau dans les lysosomes élargis, avec une détérioration accrue des synapses.

La stimulation synaptique a exercé une protection neuronale par un mécanisme de dégradation de la protéine tau pathologique impliquant le système autophagosome-lysosome. Notre étude a démontré que les autophagosomes étaient responsables de la livraison d’oligomères de tau aux lysosomes. En fait, le blocage de l’autophagie a réduit le nombre d’oligomères dans les somas et les lysosomes, et a accru leur accumulation dans les neurites. De plus, l’activation synaptique a augmenté la maturation de la cathepsine D et l’activité lysosomale, renforçant ainsi la dégradation de la protéine tau pathologique.

Ces données originales apportent la preuve du rôle protecteur de la stimulation synaptique contre les effets des formes pathologiques de tau dans la MA et la DFT, ainsi qu’un rationnel pour l’utilisation de thérapies telle que la stimulation cérébrale profonde pour maintenir l’activité cérébrale/synaptique.

Référence :

Akwa Y, Gondard E, Mann A, Capetillo-Zarate E, Alberdi E, Matute C, Marty S, Vaccari T, Lozano AM, Baulieu EE, Tampellini D. Synaptic activity protects against AD and FTD-like pathology via autophagic-lysosomal degradation. Mol Psychiatry. 2017 Jul 11. doi: 10.1038/mp.2017.142

Voir  l’article.

Contact :

Davide Tampellini, Ph.D.

Institut Professeur Baulieu, Bât. Gregory Pincus, 2eme étage

U 1195 Inserm – Université Paris Sud – Université Paris-Saclay

80, rue du General Leclerc

94276 Le Kremlin-Bicetre Cedex

France

Courriel

La protéine Tau est une des protéines majeures qui s’agrègent pour conduire à la mort neuronale dans de nombreuses maladies neurodégénératives, dont la maladie d’Alzheimer. Il s’agit d’une protéine associée aux microtubules mais qui possède bien d’autres fonctions encore méconnues. David Blum et Luc Buée de l’équipe « Alzheimer & Tauopathies », UMR-S1172 (Université de Lille CHU de Lille Inserm) viennent de démontrer qu’une fonction physiologique de la protéine Tau est de réguler les effets de l’insuline dans le cerveau. L’insuline, une hormone sécrétée par les cellules du pancréas, exerce, au niveau périphérique, une action cruciale dans le contrôle de l’homéostasie glucidique. Elle a également des actions multiples dans le cerveau en favorisant non seulement la plasticité et la mémoire mais modulant également la prise alimentaire et l’homéostasie périphérique. Les chercheurs ont démontré que les actions de l’insuline dans le cerveau étaient réduites chez des animaux ne possédant pas la protéine Tau. Ainsi, les souris déficientes en Tau présentent une réponse réduite à l’insuline au niveau de l’hippocampe, une structure du cerveau impliquée dans la mémoire. L’absence de protéine Tau provoque également des troubles du métabolisme chez les souris  comme un gain anormal de poids et une intolérance au glucose, des manifestations généralement associées à l’obésité ou au diabète. Ces effets métaboliques seraient la conséquence d’une diminution des effets de l’insuline dans le cerveau, notamment sa capacité à réduire la prise alimentaire. Ce rôle de la protéine Tau est étayé par des données génétiques chez l’Homme. Cette étude fournit la première preuve d’un rôle de la protéine Tau dans les effets de l’insuline au niveau du cerveau et apporte de nouvelles pistes dans la compréhension des maladies neurodégénératives et des troubles métaboliques associés à ces pathologies.

Ces travaux ont fait l’objet d’un soutien de France Alzheimer/Fondation de France et du projet Fédératif Hospitalo-Universitaire (FHU) VasCog financé par le CHU de Lille et l’Université de Lille. L’équipe « Alzheimer & Tauopathies » appartient au LabEx DISTALZ (development of Innovative Strategies for a Transdisciplinary Approach to Alzheimer’s Disease) et au LiCEND (Lille Centre of Excellence in Neurodegenerative Disorders). Ces travaux impliquent différents laboratoires français et européens : U1011-EGID (Lille), U1016 CNRS UMR8104 (Institut Cochin, Paris), U1167-RID AGE (Lille), Laboratory of Biological Psychology, KU Leuven, Belgium, Department of Experimental Neurodegeneration, University Medical Center Goettingen, Germany

Source

Marciniak E, Leboucher A, Caron E, Ahmed T, Tailleux A, Dumont J, Issad T, Gerhardt E, Pagesy P, Vileno M, Bournonville C, Hamdane M, Bantubungi K, Lancel S, Demeyer D, Eddarkaoui S, Vallez A, Vieau D, Humez S, Faivre E, Grenier-Boley B, Outeiro TH, Staels B, Amouyel P, Balschun D, Buee L & Blum D. Tau deletion promotes brain insulin resistance (2017) The Journal of  Experimental  Medicine doi: 10.1084/jem.20161731.

Lien

http://jem.rupress.org/content/early/2017/06/23/jem.20161731.long

Contact chercheur

David Blum,  Directeur de Recherche
UMR-S1172 « Centre de recherche Jean Pierre Aubert
« Alzheimer & Tauopathies » – LabEx DISTALZ
Faculté de Médecine-Pôle Recherche
59045 Lille France
david.blum@inserm.fr
Tel: 03 20 29 88 50

Les altérations de la dynamique mitochondriale et des processus mitophagiques sont deux des stigmates histologiques caractérisant la maladie d’Alzheimer. Peu de travaux concernent les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces dysfonctions. Le groupe de Cristine Alves da Costa à l’IPMC de Valbonne (Goiran et coll. Biol. Psy., 2017) a découvert que la fonction mitophagique contrôlée par PINK1 est régulée par les présénilines, ces protéines qui, quand elles sont mutées, rendent compte de la majorité des formes familiales de maladie d’Alzheimer. Ces présénilines, qui portent l’activité g-sécrétase, libèrent un fragment appelé AICD (APP Intracellular Domain) qui régule la transcription de PINK1 par un mécanisme dépendant de Foxo-3a. Ce travail est la première explication mécanistique des altérations mitophagiques dans la maladie d’Alzheimer.

De manière intéressante, il avait été établi que la parkine agit comme un facteur de transcription (da Costa et coll. Nat Cell Biol, 2009) capable de réguler la transcription des présénilines (Duplan et coll. J. Mol Cell Biol. 2013). Le présent travail montre que la parkine contrôle la fonction de PINK1 de manière totalement dépendante des présénilines. Ces résultats ont plusieurs implications. Premièrement, ils confirment la fonction transcriptionnelle de la parkine et deuxièmement, ils montrent que la parkine peut interagir avec PINK1 en amont de cette dernière, ce qui bouleverse un dogme selon lequel PINK1 interagirait toujours en amont de la parkine en contribuant à son recrutement à la mitochondrie.

Référence: Goiran T, Duplan E, Chami M, Bourgeois A, El Manaa W, Rouland L, Dunys J, Lauritzen I, You H, Stambolic V, Biféri MG, Barkats M, Pimplikar SW, Sergeant N, Colin M, Morais VA, Pardossi-Piquard R, Checler F, Alves da Costa C. β-Amyloid Precursor Protein Intracellular Domain Controls Mitochondrial Function by Modulating Phosphatase and Tensin Homolog-Induced Kinase 1 Transcription in Cells and in Alzheimer Mice Models. Biol Psychiatry. 2017 May 3. pii: S0006-3223(17)31515-9. doi: 10.1016/j.biopsych.2017.04.011. [Epub ahead of print], PMID: 28587718

Lien vers l’article : http://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(17)31515-9/fulltext

Contact:

Dr Cristine Alves da Costa (Email : acosta@ipmc.cnrs.fr)

Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, Université Côte d’Azur, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), UMR 7275, 660 Route des Lucioles, Valbonne, France,

Des chercheurs de l’Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière (ICM) à l’Hôpital de la Pitié-Salpetrière à Paris viennent de publier une large étude de génétique épidémiologique portant sur 412 patients atteints d’ataxie cérébelleuse autosomique dominante.

L’hétérogénéité génétique de ces maladies, qui touchent le cervelet et affecte la coordination et l’équilibre et peuvent être causées par des mutations dans plus de 40 gènes, rend leur diagnostic génétique compliqué. Le plus fréquemment, la mutation incriminée est une expansion d’une répétition d’une courte séquence de nucléotides, telle qu’un triplet « CAG ». Dans de plus rares cas, on est en présence de mutations plus « conventionnelles ». Si l’épidémiologie des formes dites à expansion a été bien étudiée, ce n’est pas le cas de ces dernières.

Les chercheurs ont conçu un panel permettant de séquencer en une fois l’ensemble des 34 gènes connus pour présenter ce type de mutations dans les ataxies cérébelleuses, et l’ont utilisé chez 412 patients qui ne présentaient pas d’expansion de répétition. Cela leur a permis d’identifier une mutation responsable chez près de 15% des patients auparavant non diagnostiqués. Les gènes codant pour des canaux ioniques étaient les plus fréquemment mutés, ce qui confirme leur importance majeure dans le fonctionnement du cervelet.

Ils ont aussi comparé les présentations cliniques de l’ataxie cérébelleuse entre des patients porteurs d’une expansion et des patients présentant une mutation conventionnelle. Ces derniers commencent souvent la maladie plus tôt, mais montrent une progression plus lente et un phénotype plus pur, avec moins d’autres signes accompagnateurs.

Cette étude, en plus d’apporter un diagnostic précis à une proportion non négligeable de patients, permet donc de mieux caractériser les aspects génétiques et cliniques des ataxies cérébelleuses autosomiques dominantes, ce qui améliorera la prise en charge et le conseil génétique pour les patients.

Référence de l’article:

A panel study on patients with dominant cerebellar ataxia highlights the frequency of channelopathies.

Coutelier M, Coarelli G, Monin ML, Konop J, Davoine CS, Tesson C, Valter R, Anheim M, Behin A, Castelnovo G, Charles P, David A, Ewenczyk C, Fradin M, Goizet C, Hannequin D, Labauge P, Riant F, Sarda P, Sznajer Y, Tison F, Ullmann U, Van Maldergem L, Mochel F, Brice A, Stevanin G, Durr A; SPATAX network. Brain. 2017 Jun 1;140(6):1579-1594. doi: 10.1093/brain/awx081.

Lien vers l’article: https://academic.oup.com/brain/article-lookup/doi/10.1093/brain/awx081

Contact:

Dr Alexandra Durr

Reference centre for Rare diseases-Neurogenetics
ICM (Institut du Cerveau et de la Moelle épinière)
Salpêtrière Hospital – Université Pierre et Marie Curie
47 boulevard de l’Hôpital
75651 Paris CEDEX 13

alexandra.durr@icm-institute.org

Le 22 avril, auront lieu dans le monde entier, des « Marches pour les sciences ».

La Société des Neurosciences, comme la FENS et de nombreuses sociétés scientifiques internationales, s’associe à cette action qui a pour objectif de mettre en avant l’importance pour le bien commun et la civilisation de la démarche scientifique, respectant les faits et l’honnêteté intellectuelle, ouverte à tous dans le monde entier.

Pour plus d’information sur les actions en France :

http://www.marchepourlessciences.fr/

Des chercheurs de l’Institut des maladies neurodégénératives de Bordeaux (IMN-UMR-CNRS 5293 / Université de Bordeaux) viennent de découvrir que les réactions anxieuses occasionnées par des facteurs de stress pourraient être le reflet des changements synaptiques qui s’opèrent dans une petite région du cerveau : Le noyau du lit de la strie terminale (BNST). A travers des expériences conduites chez des rats exposés à des situations anxiogènes, les chercheurs ont disséqué un circuit neuronal qui, lorsqu’il est activé, réduit les niveaux d’anxiété de l’animal pendant plusieurs jours. Ces résultats, issus d’une collaboration entre deux laboratoires bordelais (IMN-UMR-CNRS 5293 et INCIA-UMR-CNRS 5287) et un laboratoire suisse (FMI, Basel, Switzerland) sont publiés dans Nature Communications, le 20 Février 2017.

L’anxiété est une émotion physiologique qui déclenche un état d’alerte en réponse à une menace réelle ou supposée et constitue ainsi un mécanisme de survie. Le noyau du lit de la stria terminalis (BNST) appartient à un réseau neuronal de régions limbiques interconnectées et exerce un rôle central dans l’expression de l’anxiété chez de nombreuses espèces animales, et notamment chez l’Homme. Les auteurs de l’étude ont utilisé des approches virales pour tracer les voies neuronales dans trois régions cérébrales impliquées dans les comportements associés à l’état d’anxiété. Ils ont enregistré et manipulé, in vivo, l’activité électrique des neurones. Ils ont ainsi mis en évidence qu’une population de neurones du BNST (centre cérébral de la motivation et de l’anxiété), intégrait et filtrait des informations en provenance du subiculum ventral (centre cérébral de la mémoire des émotions) et du cortex infralimbique (centre cérébral de la mémoire et des habitudes) pour augmenter de façon persistante leur activité. Les conséquences de ce changement d’état des neurones du BNST sont, en particulier des  changements d’état anxieux de l’animal.

Les chercheurs ont ainsi pu déterminer que la mise en place d’une plasticité de type potentialisation à long terme au niveau des synapses « subiculum ventral/BNST » provoque un effet activateur et persistant (plusieurs jours) sur les neurones du BNST ayant pour conséquence de jouer le rôle d’un anxiolytique.

Ce travail, en précisant les circuits neuronaux et mécanismes de plasticité synaptique qui réduisent les niveaux d’anxiété de l’animal de manière persistante, ouvre de nouvelles perspectives pour  comprendre comment un changement de l’état synaptique des neurones du BNST pourrait modifier la perception de stimuli sensoriels en condition pathologique (addiction, trouble de l’anxiété). Ces travaux ont été financés notamment par l’Agence nationale pour la recherche (ANR), le CNRS et l’université de Bordeaux.

Référence:

NMDA-receptor-dependent plasticity in the bed nucleus of the stria terminalis triggers long-term anxiolysis.Glangetas C, Massi L, Fois GR, Jalabert M, Girard D, Diana M, Yonehara K, Roska B, Xu C, Lüthi A, Caille S, Georges F.  Nat Commun. 2017 Feb 20;8:14456.

Contact auteur : Dr François GEORGES, CNRS/Université de Bordeaux : francois.georges@u-bordeaux.fr / Tel : +33 5 33 51 48 13

Pour élaborer ces « faits marquants 2016 », les membres du Conseil d’Administration de la Société des Neurosciences ont sélectionné quelques publications parmi les plus remarquables dans leur discipline. Les magnifiques découvertes présentées ici témoignent de la vitalité des Neurosciences françaises, et de la réalité de l’avancement des connaissances dans toutes les branches des Neurosciences, grâce aux chercheurs en France. Bien d’autres articles auraient mérité d’être dans cet échantillon !

Consultez les faits marquants 2016

Le cortex des mammifères est formé de six couches de neurones dont l’assemblage est précisément régulé au cours du développement. Les neurones excitateurs corticaux (également appelés neurones de projection) sont produits dans la zone ventriculaire, subissent ensuite une transition multipolaire-bipolaire, une migration radiale et une différenciation. Nous montrons dans cette étude que la huntingtine (HTT), protéine mutée dans la maladie de Huntington (MH), est nécessaire pour la transition multipolaire-bipolaire des neurones de projection et pour le maintien de leur forme bipolaire lors de leur migration radiale. La HTT est responsable de ces effets in vivo en agissant sur le trafic de la N-Cadhérine qui dépend de la petite protéine GTPase RAB11. Lorsque la HTT contient la mutation responsable de la MH ces mécanismes sont altérés. Enfin, nous montrons que les défauts corticaux résultant de la perte post mitotique de la HTT spécifiquement pendant le développement embryonnaire affectent la morphologie neuronale à l’âge adulte.

Ces travaux sont importants pour plusieurs raisons. Alors que la MH est une maladie neurologique héréditaire se manifestant à l’âge adulte, il y a de plus en plus d’évidences qu’un développement anormal contribuerait aux symptômes observés à l’âge adulte. Nos travaux vont dans ce sens en établissant une nouvelle fonction de la HTT au cours du développement cortical, fonction qui est altérée dans la MH. De façon plus générale, notre étude souligne précisément comment la transition multipolaire-bipolaire des neurones de projections qui a lieu pendant la période embryonnaire influence la position des neurones mais également leur morphologie.

Référence de l’article:  Barnat M, Le Friec J, Benstaali C, Humbert S. Huntingtin-mediated Multipolar-Bipolar Transition of Newborn Cortical Neurons is Critical for their Postnatal Neuronal Morphology, Neuron. 2017 Jan 4;93(1):99-114. doi: 10.1016/j.neuron.2016.11.035.

Abstract en video sur youtube

Contact: Sandrine Humbert, INSERM, U1216, Univ. Grenoble Alpes, Grenoble Institut des Neurosciences, GIN, Grenoble, France.

Courriel

Crédit photo : M. Barnat