Il existe un consensus croissant sur le fait que la maladie d’Alzheimer (MA) implique une défaillance de la machinerie homéostatique, qui est à la base de la stabilité de l’activité des circuits neuronaux. Pendant le développement de la MA, ces circuits neuronaux deviennent instables, en particulier dans une structure nécessaire pour la mémorisation des souvenirs nommée l’hippocampe. Les mécanismes à l’origine de cette instabilité demeurent peu clairs.

La protéine APP, précurseur du peptide amyloïde qui s’agrège sous forme de plaques, est au cœur de la pathogenèse de la MA. Dans une étude précédente, Paula Pousinha et ses collègues de l’équipe de Jacques Barik et Hélène Marie (IPMC, Nice), ont montré qu’un des fragments de l’APP nommé AICD pouvait modifier l’intégration du signal envoyé à la synapse (Pousinha et al. Elife 2017). Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont voulu savoir si ce fragment AICD contribuait aussi à la perturbation de l’activité des circuits neuronaux de l’hippocampe, contribuant ainsi à la perturbation des processus de mémorisation.

Combinant des techniques cellulaires, électrophysiologiques, computationnelles et comportementales, ces chercheurs ont identifié un nouveau mécanisme pathologique lié à l’AICD, dont les niveaux augmentent dans la MA. Lorsque les taux d’AICD s’accroissent dans les neurones, ces derniers ont plus de mal à être activés. Les canaux ioniques modifiés par l’AICD ont été identifiés, tous étant importants pour le contrôle de la stabilité des circuits neuronaux. Cet effet dépend de la transcription. De plus, cette altération dépendante d’AICD modifie l’activité oscillatoire de l’hippocampe, en particulier dans la gamme des g-fréquences hautement impliquée dans les processus de mémorisation. Enfin, dans un modèle murin dans lequel l’expression d’AICD est augmentée dans l’hippocampe, la mémoire est altérée.

Collectivement, ces données suggèrent que les niveaux pathologiques de l’AICD, déjà observés chez des patients humains de la MA, pourraient contribuer à une défaillance de l’homéostasie des circuits neuronaux, entraînant le passage du vieillissement normal à la MA.

Référence :

Pousinha PA, Mouska X, Bianchi D, Temido-Ferreira M, Rajão-Saraiva J, Gomes R, Fernandez SP, Salgueiro-Pereira AR, Gandin C, Raymond EF, Barik J, Goutagny R, Bethus I, Lopes LV, Migliore M, Marie H.The Amyloid Precursor Protein C-Terminal Domain Alters CA1 Neuron Firing, Modifying Hippocampus Oscillations and Impairing Spatial Memory Encoding.Cell Rep. 2019 Oct 8;29(2):317-331.e5. doi: 10.1016/j.celrep.2019.08.103.

Pour en savoir plus :

Pousinha PA, Mouska X, Raymond EF, Gwizdek C, Dhib G, Poupon G, Zaragosi LE, Giudici C, Bethus I, Pacary E, Willem M, Marie H. Physiological and pathophysiological control of synaptic GluN2B-NMDA receptors by the C-terminal domain of amyloid precursor protein. Elife. 2017 Jul 6;6. pii: e25659. doi: 10.7554/eLife.25659. PubMed PMID: 28682239; PubMed Central PMCID: PMC5544428.

Contact chercheur :

Paula Pousinha

Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire

Cnrs, Université de Nice Sophia Antipolis, Nice, France.

pousinha@ipmc.cnrs.fr