L’inflammation dans le cerveau est orchestrée par les cellules gliales dont font partie les cellules microgliales, macrophages du cerveau. Leur activation est présente dès les premiers stades de la maladie de Parkinson, maladie caractérisée par une perte massive des neurones dopaminergiques de la substance noire. De nombreuses études ont indiqué que les neurones dopaminergiques étaient particulièrement sensibles aux facteurs proinflammatoires. L’activation précoce et continue des microglies pourrait donc participer au processus de mort neuronale. En condition normale, la réponse inflammatoire induite par l’activation de récepteurs à la surface des cellules microgliales est finement régulée pour éviter tout dommage cellulaire. Les glucocorticoïdes (cortisol chez L’homme), via son récepteur (GR) est un acteur central de cette régulation en contrôlant l’expression des gènes inflammatoires. Or, des niveaux élevés de cortisol sont observables chez patients atteints de la maladie de Parkinson, suggérant une dérégulation de ce système et donc une potentielle implication dans cette pathologie. Dans une étude antérieure, l’équipe de Sheela Vyas avait montré l’impact délétère de l’invalidation du GR microglial sur la survie des neurones dopaminergiques dans un modèle murin de la maladie de Parkinson. Une augmentation du niveau d’expression d’un récepteur de l’immunité microglial, le TLR9, avait été notamment observée dans ce modèle murin mais également dans le cerveau de patients parkinsoniens.

Suite à ces observations, l’équipe de Sheela Vyas s’est alors questionnée sur le rôle du récepteur TLR9 dans la maladie de Parkison et si celui-ci était sous le contrôle du GR. Dans cette nouvelle étude, les auteurs révèlent la présence de la forme active du récepteur TLR9 chez les patients parkinsoniens et d’une réduction du nombre de microglies exprimant le GR, démontrant une dérégulation du GR dans ces cellules. En utilisant des souris dans lesquelles le GR est supprimé dans la microglie, des souris invalidées pour le TLR9 et des manipulations pharmacologiques, ils montrent que le GR régule étroitement l’activation du TLR9 dans la microglie. L’activation spécifique du TLR9 induit une perte des neurones dopaminergiques uniquement chez les souris n’ayant pas de GR microglial. Le GR prévient donc la signalisation inflammatoire induite par l’activation du TLR9 et protège de la perte des neurones dopaminergiques dans la substance noire dans des modèles de la maladie de Parkinson. Cette publication fournit des preuves d’une nouvelle voie contribuant à la neurodégénérescence dopaminergique impliquant la perte de la fonction du GR microgliale, créant un environnement permissif pour l’activation du TLR9 qui peut déclencher la mort neuronale dopaminergique.

Publication

Maatouk L, Compagnion AC, Sauvage MC, Bemelmans AP, Leclere-Turbant S, Cirotteau V, Tohme M, Beke A, Trichet M, Bazin V, Trawick BN, Ransohoff RM, Tronche F, Manoury B, Vyas S. TLR9 activation via microglial glucocorticoid receptors contributes to degeneration of midbrain dopamine neurons. Nat Commun. 2018 Jun 22;9(1):2450. doi: 10.1038/s41467-018-04569-y.

Contact chercheuse

Sheela Vyas

Laboratory of Gene Regulation and Adaptive Behaviors

Department of Neuroscience Paris Seine

CNRS UMR 8246/ INSERM U1130/ UPMC

Case Courrier 02

Université Pierre et Marie Curie

Bâtiment B, 2ème étage

9, Quai Saint Bernard

75252 Paris CEDEX 05, France

sheela.vyas@upmc.fr