La consommation de substances psychoactives, en particulier la nicotine et la cocaïne, a des conséquences néfastes sur les fonctions cérébrales. Depuis longtemps, nous suspections que les effets de ces drogues étaient intimement liés à des altérations intervenant dans l’hippocampe adulte, une région qui présente la particularité de produire des nouveaux neurones (néo-neurones) tout au long de la vie des mammifères, l’homme inclus. Ainsi, nous avons montré que l’auto-administration de drogues diminue la production et la survie des nouveaux neurones hippocampiques de rats. Puis, nous avons émis l’hypothèse qu’une faible production de nouveaux neurones rendrait les animaux vulnérables à la pharmacodépendance (Abrous et al., 2005). Cette hypothèse reposait sur l’observation que des animaux spontanément vulnérables à l’addiction, ou des animaux devenus vulnérables après stress précoces, sont caractérisés par une faible production de nouveaux neurones. Pour tester notre hypothèse, un modèle transgénique a été développé afin de tuer les cellules en prolifération par surexpression de la protéine pro-apoptotique Bax dans les précurseurs neuronaux exprimant la protéine Nestine. Grâce à ce modèle transgénique inductible original, nous avons montré qu’une souris saine pouvait être transformée en une souris « addict ». Dans cette étude, les souris ont été entraînées à s’auto-administrer la cocaïne et nous avons montré que les souris dont la production de nouveaux neurones a été réduite par transgénèse sont plus motivées à s’auto-administrer la drogue. De plus, au cours du sevrage, elles rechutent quand elles sont re-exposées à l’environnement dans lequel elles s’étaient auto-administrées de la drogue. Ces travaux démontrent l’importance de la néo-neurogénèse hippocampique dans l’addiction et ouvrent de nouvelles perspectives sur la compréhension de la vulnérabilité à la pharmacodépendance.

Référence :
Depleting adult dentate gyrus neurogenesis increases cocaine-seeking behavior.
Deroche-Gamonet V, Revest JM, Fiancette JF, Balado E, Koehl M, Grosjean N, Abrous DN, Piazza PV.
Mol Psychiatry. 2018 Mar 5. doi: 10.1038/s41380-018-0038-0. [Epub ahead of print]

Contact chercheur:

Dr Nora Abrous
“Neurogenesis & Pathophysiology”
Neurocentre Magendie – Inserm 1215 et Université de Bordeaux
146 rue Léo-Saignat
33077 Bordeaux cedex
Tel. : +33 5 57 57 36 86

For many years, it was believed that the adult mammalian brain was composed of a fixed number of neurons that no longer divide after the end of development. However, the dentate gyrus (DG) of the hippocampus presents the unique peculiarity to produce new neurons throughout the lifespan of individuals. These adult-born dentate granule neurons (Adu-DGNs) are integrated into the hippocampal circuitry that they tightly control. They are required for learning and memory and have been proposed to be involved in drug addiction considered as a maladaptive learning. A number of studies support this hypothesis: 1) self-administration (SA) of drugs of abuse, such as nicotine or cocaine, decreases adult neurogenesis, 2) a decrease in adult neurogenesis spontaneously found in some individuals or induced by early life stress in others is associated with a higher vulnerability to drugs . Despite this compelling correlative evidence, the causal relationship between neurogenesis and vulnerability to drugs was still lacking.

To assess the role of Adu-DGNs in cocaine self-administration we developed an inducible transgenic mouse model in which the death of neural precursors can be selectively induced by over-expressing the pro-apoptotic Bax protein following doxycycline (Dox) treatment . The impact of depleting Adu-DGNs was evaluated during various phases of SA behavior: acquisition, retention and relapse in a cue-induced reinstatement (Cue R) test. Our results show that transgenic mice with decreased Adu-DGNs exhibit increased motivation to self-administer cocaine and a higher seeking response to cocaine-related cues. These results identify adult hippocampal neurogenesis as a key factor in vulnerability to cocaine addiction and suggest that targeting Adu-DGNs might constitute a novel strategy for curing or preventing drug addiction.