Une équipe de l’Inserm (Unité 919 « Sérine protéases et physiopathologie de l’unité neurovasculaire »), dirigée par Fabian Docagne, a développé un anticorps possédant des effets thérapeutiques potentiels contre la sclérose en plaques. L’étude, publiée dans Brain, ouvre la voie à une nouvelle stratégie pour lutter contre la maladie.

La sclérose en plaques est une maladie qui affecte le système nerveux central, en particulier le cerveau et la moelle épinière. Elle représente la cause la plus fréquente d’invalidité neurologique chez l’adulte jeune.

La maladie est considérée comme auto-immune car le système immunitaire, censé protéger l’organisme des agressions extérieures, attaque ses propres constituants. Les cellules immunitaires, en particulier les lymphocytes, entraînent la destruction de la gaine de myéline qui entoure et protège les prolongements (axones) des neurones. Cette démyélinisation, qui marque le début d’une dégénérescence de l’axone, perturbe alors la transmission de l’influx nerveux. Les lésions sous forme de « plaques » sont dispersées au niveau du cerveau et de la moelle épinière. Elles provoquent des symptômes qui varient beaucoup d’une personne à l’autre.

Le plus souvent, la maladie se manifeste par poussées, avec l’apparition de troubles moteurs, sensitifs et cognitifs, qui régressent en quelques semaines. Mais au fil des années, ces symptômes peuvent évoluer vers un handicap irréversible. Les traitements actuels réduisent les poussées et améliorent la qualité de vie des patients, mais ne luttent pas contre la progression de la maladie.

Pour que les cellules du système immunitaire circulant dans le sang atteignent le système nerveux central, elles doivent franchir la barrière sang-cerveau (barrière hémato-encéphalique) et la barrière sang-moelle osseuse (hémato-médullaire).

Lors de travaux antérieurs sur un modèle d’accident vasculaire cérébral chez la souris, l’équipe de l’unité Inserm 919 a étudié un acteur participant à l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique : le récepteur NMDA. En particulier, ils ont observé que le blocage de l’interaction de ce récepteur avec le tPA (une protéine de la famille des protéases à sérine) a des effets bénéfiques liés au maintien de l’intégrité de la barrière.

Dans cette étude, les chercheurs ont élaboré une stratégie pour bloquer l’interaction du tPA avec le récepteur, dans le cas de la sclérose de plaques. Ils ont développé au laboratoire un anticorps monoclonal (Glunomab^®) dirigé contre le site spécifique du récepteur NMDA sur lequel se lie le tPA.

Dans des modèles cellulaires de barrières hémato-encéphalique et hémato-médullaire humaines, l’utilisation de cet anticorps empêche l’ouverture de la barrière en conditions inflammatoires, limitant le passage des lymphocytes. L’équipe a alors testé les effets thérapeutiques de l’anticorps dans un modèle expérimental de sclérose en plaques chez la souris. Après une injection intraveineuse du Glunomab^®, la progression des troubles neurologiques, évaluée par un score clinique, est bloquée. Chez ces souris traitées, cet effet est associé à une diminution de l’infiltration des lymphocytes dans le tissu nerveux, et à une démyélinisation réduite.

En prévenant ainsi la destruction de la myéline par les cellules immunitaires, cette stratégie pourrait représenter une thérapie prometteuse pour lutter contre la sclérose en plaques.

Réf :

Macrez R, Ortega MC, Bardou I, Mehra A, Fournier A, Van der Pol SM, Haelewyn B, Maubert E, Lesept F, Chevilley A, de Castro F, De Vries HE, Vivien D, Clemente D, Docagne F.

Neuroendothelial NMDA receptors as therapeutic targets in experimental autoimmune encephalomyelitis.

Brain. 2016 Sep;139(Pt 9):2406-19.doi: 10.1093/brain/aww172.

Press release – Inserm press room :

An antibody-based drug for multiple sclerosis

Contact chercheur :

Fabian Docagne, PhD

Unité Inserm U919 « Serine Proteases & Physiopathology of the Neurovascular Unit » (SP2U),  Centre Cyceron

Courriel