Les altérations de la dynamique mitochondriale et des processus mitophagiques sont deux des stigmates histologiques caractérisant la maladie d’Alzheimer. Peu de travaux concernent les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces dysfonctions. Le groupe de Cristine Alves da Costa à l’IPMC de Valbonne (Goiran et coll. Biol. Psy., 2017) a découvert que la fonction mitophagique contrôlée par PINK1 est régulée par les présénilines, ces protéines qui, quand elles sont mutées, rendent compte de la majorité des formes familiales de maladie d’Alzheimer. Ces présénilines, qui portent l’activité g-sécrétase, libèrent un fragment appelé AICD (APP Intracellular Domain) qui régule la transcription de PINK1 par un mécanisme dépendant de Foxo-3a. Ce travail est la première explication mécanistique des altérations mitophagiques dans la maladie d’Alzheimer.

De manière intéressante, il avait été établi que la parkine agit comme un facteur de transcription (da Costa et coll. Nat Cell Biol, 2009) capable de réguler la transcription des présénilines (Duplan et coll. J. Mol Cell Biol. 2013). Le présent travail montre que la parkine contrôle la fonction de PINK1 de manière totalement dépendante des présénilines. Ces résultats ont plusieurs implications. Premièrement, ils confirment la fonction transcriptionnelle de la parkine et deuxièmement, ils montrent que la parkine peut interagir avec PINK1 en amont de cette dernière, ce qui bouleverse un dogme selon lequel PINK1 interagirait toujours en amont de la parkine en contribuant à son recrutement à la mitochondrie.

Référence: Goiran T, Duplan E, Chami M, Bourgeois A, El Manaa W, Rouland L, Dunys J, Lauritzen I, You H, Stambolic V, Biféri MG, Barkats M, Pimplikar SW, Sergeant N, Colin M, Morais VA, Pardossi-Piquard R, Checler F, Alves da Costa C. β-Amyloid Precursor Protein Intracellular Domain Controls Mitochondrial Function by Modulating Phosphatase and Tensin Homolog-Induced Kinase 1 Transcription in Cells and in Alzheimer Mice Models. Biol Psychiatry. 2017 May 3. pii: S0006-3223(17)31515-9. doi: 10.1016/j.biopsych.2017.04.011. [Epub ahead of print], PMID: 28587718

Lien vers l’article : http://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(17)31515-9/fulltext

Contact:

Dr Cristine Alves da Costa (Email : acosta@ipmc.cnrs.fr)

Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, Université Côte d’Azur, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), UMR 7275, 660 Route des Lucioles, Valbonne, France,