Les synucléinopathies sont des maladies neurodégénératives caractérisées par l’accumulation d’une protéine appelée α-synucléine sous forme agrégée au sein des cellules du système nerveux central. La maladie de Parkinson est la synucléinopathie la plus répandue, avec une accumulation de l’α-synucléine localisée au sein des neurones. L’atrophie multisystématisée est la seconde synucléinopathie la plus répandue, caractérisée par l’accumulation de l’α-synucléine au sein des cellules protectrices des neurones, appelées oligodendrocytes. L’accumulation de cette protéine sous forme pathologique dans ces cellules joue un rôle important dans la mort des neurones. Dans cet article, nous avons adopté une stratégie thérapeutique ayant pour but d’augmenter l’élimination de l’α-synucléine grâce à l’activation d’un des systèmes de dégradation des protéines, appelé autophagie, par l’intermédiaire de la protéine TFEB. Pour ce faire, nous avons ciblé spécifiquement les cellules affectées dans des modèles animaux de la maladie de Parkinson et d’atrophie multisystématisée. Nous avons démontré qu’un ciblage spécifique dans les neurones pour la maladie de Parkinson et dans les oligodendrocytes pour l’atrophie multisystématisée s’avère être une stratégie efficace pour protéger la mort des neurones. Ainsi, nous avons pu montrer pour la première fois l’intérêt de jouer sur sa dégradation et de cibler spécifiquement les cellules où l’α-synucléine s’agrège comme piste thérapeutique intéressante pour ces maladies neurodégénératives.

Synucleinopathies are neurodegenerative diseases characterized by the cellular accumulation of a protein called α-synuclein, in its misfolded conformation, into the central nervous system. Parkinson’s disease is the most common synucleinopathy, characterized by a neuronal α-synuclein accumulation while Multiple System Atrophy, the second most prevalent synucleinopathy, is characterized by the accumulation of the protein in the oligodendrocytes, the neuronal protective cells. Misfolded α-synuclein cellular accumulation plays a major pathological role in neuronal cell loss. In this article, we adopted a strategy aiming to increase α-synuclein clearance via the activation of the protein degradation machinery – called autophagy – in the affected cells using rodent models of Parkinson’s disease and Multiple System Atrophy. We showed that targeting the neuronal cells for Parkinson’s disease or the oligodendrocytes for Multiple System Atrophy cases is an efficient strategy to induce neuroprotection. Thus, we demonstrated for the first time that targeting α-synuclein degradation in a cell-specific way according to the synucleinopathy, is a promising therapeutic strategy for these neurodegenerative diseases.

Pour en savoir plus:

Arotcarena ML, Bourdenx M, Dutheil N, Thiolat ML, Doudnikoff E, Dovero S, Ballabio A, Fernagut PO, Meissner WG, Bezard E, Dehay B. Transcription factor EB overexpression prevents neurodegeneration in experimental synucleinopathies. JCI  Insight. 2019 Aug 22;4(16). pii: 129719. doi: 10.1172/jci.insight.129719.

Contact chercheur:

Benjamin Dehay, Ph.D

Institut des Maladies Neurodégénératives (IMN), CNRS UMR 5293, Université de Bordeaux

benjamin.dehay@u-bordeaux.fr