L’adaptation des synapses excitatrices est une des bases de la plasticité cérébrale, et implique le recrutement de récepteurs du glutamate de type NMDA. Des chercheurs de l’IINS (UMR 5297), du LP2N (Institut d’Optique), du University College London (UK), et de l’Université de Coimbra (Portugal) ont caractérisé l’organisation nanométrique de ces récepteurs aux synapses, et comment celle-ci influence leur adaptation. Publiés dans la revue Neuron, ces travaux apportent un éclairage nouveau sur les mécanismes à l’œuvre pendant l’apprentissage et la mémorisation.

En effet, les synapses glutamatergiques supportent l’essentiel des neurotransmissions excitatrices dans le cerveau et ont la capacité de s’adapter, un processus de plasticité généralement considéré comme une des bases de l’apprentissage et de la mémoire. Les récepteurs du glutamate de type NMDA (NMDAR) sont des acteurs clés de ces changements d’efficacité, et ont par conséquent été intensivement étudiés au cours des dernières décennies par manipulations génétiques ou pharmacologiques. Deux sous-types principaux de NMDAR, ceux contenant la sous-unité GluN2A ou GluN2B, influent directement sur la capacité de renforcement ou d’affaiblissement des synapses. De véritables régulateurs de l’adaptabilité des synapses excitatrices!

Néanmoins, nous n’avions jusqu’alors aucune vision de comment ces GluN2A- et GluN2B-NMDAR sont organisés au sein des synapses, de l’évolution de cette organisation au cours du développement, ni de comment cette organisation peut participer à la plasticité synaptique. En combinant des approches de microscopie de super-résolution et de d’électrophysiologie dans l’hippocampe, nous avons observé que les deux types de récepteurs sont organisés en nano-domaines distincts qui varient en nombre, surface, morphologie et localisation au cours du développement. Ces nano-domaines répondent à des mécanismes de régulation spécifiques à chaque sous-type de récepteurs impliquant des interactions avec des protéines d’échafaudage. Pour comprendre comment cette distribution nanométrique pouvait influer sur la signalisation synaptique, ils ont ensuite sélectivement désorganisé ces nano-domaines et, de manière inattendue, cela entrainait des changements bidirectionnels de la capacité d’adaptation des synapses! Ces découvertes révèlent pour la première fois que l’organisation nanométrique des récepteurs joue un rôle clé dans la plasticité des synapses. Elles apportent un éclairage nouveau sur notre compréhension des mécanismes moléculaires à l’œuvre lors des processus d’apprentissage et de mémorisation.

Nanoscopic change, macroscopic effect : when the NMDA receptor tunes the synaptic plasticity !

Glutamatergic synapses mediate most of excitatory neurotransmissions in the brain and have the ability to adapt their strength in response to salient environmental stimuli, a neuronal plasticity process that has been proposed to support learning and memory formation. NMDA glutamate receptors (NMDAR) were found to be central actors of these experience-dependent changes in transmission efficacy. Thus, they have been extensively studied over the past decades through genetic and pharmacological manipulations. These studies have revealed that two main subtypes of NMDAR can be found in the forebrain: those containing the GluN2A and those containing the GluN2B subunit, which display specific biophysical, pharmacological and signaling properties. An interesting feature of these two predominant subtypes is that their respective abundance at synapses changes along brain development or sensory experience, and directly influences the ability of synapses to strengthen or weaken.

However, how the spatial distribution of GluN2A- and GluN2B-NMDAR at synapses evolves during maturation or activity-elicited modifications, and how it may affect synaptic signaling and adaptation remained open questions. In a joint effort between researchers of IINS (University of Bordeaux/CNRS UMR 5297), LP2N (University of Bordeaux/Institut d’Optique), University College London (UK), and of the University of Coimbra (Portugal), we used super-resolution microscopy and electrophysiological recordings in hippocampal neurons to investigate the nanoscale organization of GluN2A- and GluN2B-NMDAR at synapses and how it influences their adaptation. Both receptor subtypes were found to be organized in separate nanodomains which varied in number, area, shape, and localization over the course of development. These nanodomains displayed regulation mechanisms that were specific to each receptor subtype and involved interactions with scaffolding proteins of the postsynaptic density. To explore how this finely controlled distribution may influence synaptic signaling, we then selectively disrupted the organization of either GluN2A- or GluN2B-NMDAR nanodomains. To our surprise, acting on one or the other allowed to bi-directionally influence the adaptation of synapses: while disorganizing GluN2A-NMDAR nanodomains enhanced the strengthening of neuronal connections, disrupting the organization of GluN2B-NMDAR resulted in the exact opposite! These investigations reveal for the first time that the nanoscale organization of receptors plays a key role in NMDAR signaling at synapses, and likely influences the plasticity of neuronal networks.

Pour en savoir plus

Kellermayer B*, Ferreira JS*, Dupuis J*, Levet F§, Grillo-Bosch D§, Bard L§, Linarès-Loyez J, Bouchet D, Choquet D, Rusakov DA, Bon P, Sibarita JB, Cognet L, Sainlos M, Carvalho AL, Groc LDifferential Nanoscale Topography and Functional Role of GluN2-NMDA Receptor Subtypes at Glutamatergic Synapses – Published: September 27, 2018 · DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.09.012

Contact chercheur

Laurent Groc

Institut Interdisciplinaire de Neurosciences

UMR5297 (CNRS/Université de Bordeaux)

146 rue Léo Saignat

CS 61292 Case 130

33076 Bordeaux Cedex

Tel: 05 33 51 47 62

laurent.groc@u-bordeaux.fr