Une étude conduite par Cécile Delarasse et ses collaborateurs à l’ICM montre le rôle délétère du récepteur P2X7 et l’effet bénéfique de son inactivation dans un modèle murin de plaques amyloïdes, une des lésions caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Les résultats, publiés dans la revue Molecular Psychiatry, ouvrent des perspectives de recherche sur le potentiel de ce récepteur comme cible thérapeutique.

La maladie d’Alzheimer est caractérisée par la présence de lésions amyloïdes dues à des agrégats de peptides Aβ et les dégénérescences neurofibrillaires dues à l’accumulation de protéines Tau hyper-phosphorylée. Leur présence entraîne une réponse inflammatoire chronique dans le cerveau. Lorsqu’elles subissent des dommages, les cellules libèrent de l’ATP en très grande quantité. Cette forte concentration d’ATP est détectée comme un signal de danger par des récepteurs spécifiques nommés P2X7.

Un double rôle de ce récepteur, à la fois pro-inflammatoire et neuro-protecteur, a été supposé dans la maladie d’Alzheimer. Une étude conduite par l’équipe de Cécile Delarasse à l’ICM a cherché à mieux comprendre son implication dans cette pathologie. Pour cela, les chercheurs ont étudié les conséquences de l’inactivation du récepteur P2X7 dans un modèle murin de lésions amyloïdes, caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.

Par de multiples tests comportementaux, électrophysiologiques, biochimiques et histologiques, ils montrent que l’absence du récepteur P2X7 est associée à une diminution des lésions amyloïdes et a une amélioration des fonctions cognitives et de la plasticité synaptique. Ils confirment ainsi le rôle néfaste de l’activation du récepteur dans la maladie.

« La deuxième étape a été de chercher à comprendre les mécanismes sous-jacents à ces premiers résultats. Que se passe-t-il d’un point de vue cellulaire et moléculaire au niveau de ce récepteur ? Pourquoi son absence entraine-t-elle un effet bénéfique? »

Le récepteur P2X7 s’activant dans un contexte d’inflammation et de lésions tissulaires, les chercheurs se sont intéressés aux conséquences immunitaires de son inactivation.

Ils ne montrent pas d’effet sur l’activation spécifique du système immunitaire innée : les cellules microgliales résidentes dans le système nerveux central ou le recrutement de macrophages en périphérie. En revanche, ils observent l’implication du système immunitaire adaptatif par le biais des lymphocytes T.

En l’absence du récepteur P2X7, ils observent une diminution d’expression de molécules appelées chimiokines, dont une des fonctions est d’attirer les cellules immunitaires vers un site inflammatoire, et par conséquent un plus faible recrutement de lymphocytes T dans le cerveau qui sont délétères sur les symptômes de la maladie.

« Ces résultats apportent de nouveaux éléments importants sur le rôle pathologique du récepteur P2X7 et l’effet bénéfique de son inactivation sur la pathologie amyloïde caractéristique de la maladie d’Alzheimer. Ils ouvrent des perspectives de recherche sur le potentiel de ce récepteur comme cible thérapeutique.» conclut Cécile Delarasse

Source

New role of P2X7 receptor in an Alzheimer’s disease mouse model. Elodie Martin, Majid Amar, Carine Dalle, Ihsen Youssef, Céline Boucher, Caroline Le Duigou, Matthias Brückner, Annick Prigent, Véronique Sazdovitch, Annett Halle, Jean M. Kanellopoulos, Bertrand Fontaine, Benoît Delatour, Cécile Delarasse. Molecular Pyschiatry. 2018

https://www.nature.com/articles/s41380-018-0108-3

Contact chercheuse

Cécile Delarasse

Institut de la vision

Paris

cecile.delarasse@upmc.fr