Devant la difficulté de traiter les douleurs chroniques, nous nous sommes interrogés sur les mécanismes centraux capables de moduler la douleur physique et les désordres affectifs et cognitifs qui l’accompagnent. Au cours de notre étude, nous avons identifié un nouveau système de neuromodulation associé au récepteur métabotropique du glutamate mGlu4 dans l’amygdale, une région particulière du cerveau impliquée dans la gestion de la douleur et des émotions. Avec nos collaborateurs, nous avons ensuite développé et utilisé l’optogluram, un ligand de petite taille, diffusible, dont la fonction est contrôlée par la lumière. Ce nouveau ligand permet donc de prendre le contrôle de façon extrêmement précise et rapide des récepteurs natifs dans le cerveau d’un animal vigile et libre de ses mouvements. Grâce à la lumière, nous avons démontré la capacité du système de neuromodulation et des circuits neuronaux associés à mGlu4 dans l’amygdale à réguler rapidement et réversiblement les différents symptômes émotionnels (tel que l’anxiété) et sensoriels (hypersensibilité à la douleur) associés à la douleur persistante d’origine inflammatoire chez la souris. Ces résultats sont porteurs d’espoir du point de vue thérapeutique car ils révèlent que le cerveau conserve sa capacité à contrer les conséquences de la douleur chronique et identifie une cible capable d’agir contre elle. En outre, il s’agit de la première application de la photopharmacologie à un modèle animal préclinique pour révéler la fonction de mécanisme de régulation endogène.

Ce travail est le fruit d’une collaboration entre notre équipe à l’Institut de Génomique Fonctionnelle à Montpellier avec les équipes de Chimie Médicinale du Dr. Amadeu Llebaria à Barcelone et du Dr. Francine Acher à Paris, de l’équipe de Neuroanatomie du Professeur Francesco Ferragutti à Innsbruck et de l’équipe de Neurophysiologie du Dr. Ingrid Ehrlisch à Tübingen.

Faced with the difficulty of treating chronic pain, we questioned the central mechanisms able to modulate the physical, affective and cognitive symptoms associated with it. In this study, we identify a new neuromodulatory system associated with the metabotropic glutamate receptors mGlu4 within the amygdala, a key brain region linking pain sensation with negative emotions. With our collaborators, we developed optogluram, a small, diffusible ligand whose function is switchable by light. This new ligand allows to rapidly and precisely photocontrol native receptors in the brain of freely moving mice. Using light, we demonstrate the capacity of mGlu4 receptors, and of the neurons expressing them, to rapidly and reversibly abolish sensory and affective symptoms of persistent pain such as hypersensitivity to pain, anxiety- and depression-related behaviors, and fear extinction impairment. These results are promising because they reveal that the brain conserves its capacity to counteract chronic pain consequences and identify a target against it. Moreover, it describes the first application of photopharmacology in a preclinical animal model to reveal the function of endogenous regulatory mechanisms.

This work is a collaboration between our team at the Institut de Génomique Fonctionnelle in Montpellier and the medicinal chemistry teams of Dr. Francine Acher in Paris and Amadeu Llebaria in Barcelona, the team of neuroanatomy of Prof. Francesco Ferragutti in Innsbruck and the team of neurophysiology of Prof. Ingrid Ehrlisch in Tübingen.

Références :

Zussy C, Gomez-Santacana X, Rovira X, De Bundel D, Ferrazzo S, Bosch D, Asede D, Malhaire F, Acher F, Giraldo J, Valjent E, Ehrlich I, Ferraguti F, Pin JP, Llebaria A, Goudet C (2018) Dynamic modulation of inflammatory pain-related affective and sensory symptoms by optical control of amygdala metabotropic glutamate receptor 4. Mol Psychiatry 23: 509-520

Zussy C, Gomez-Santacana X, Rovira X, De Bundel D, Ferrazzo S, Bosch D, Asede D, Malhaire F, Acher F, Giraldo J, Valjent E, Ehrlich I, Ferraguti F, Pin JP, Llebaria A, Goudet C (2018) Optical activation of endogenous metabotropic glutamate receptor 4 (mGlu4) in the amygdala dynamically regulates symptoms associated with persistent inflammatory pain. Mol Psychiatry 23: 489

Contact chercheur:

Cyril Goudet

INSERM U1191 – CNRS UMR 5203 – Institut de Génomique Fonctionnelle, Université de Montpellier
Montpellier